گروه تحقیقاتی تنظیم پاسخهای ایمنی

سلام
من هم این هفته را به خودم مرخصی میدهم که به جای معرفی مقالات ۲۰۱۰،‌ بحث مقاله ای که بناست فردا ارائه شود را تکمیل کنم
با عذرخواهی از همکاران

چند مورد دیگر از مقالاتی که مکانیسمهای ملکولی یا فاکتورهای التهابی را تحت اثر سولفورد موستارد بررسی کرده‌اند
• Ray و همکاران، مکانیسم ایجاد اپپتوز در سلولهای اپی‌تلیال ریوی تحت اثر SM و نقش کاسپازها را گزارش کرده‌اند (کوتاه مدت).
• Sayer و همکاران با بررسی پروتئینهای غشائی که در معرض سولفور موستارد قرار گرفته‌اند نشان داده‌اند که بیشتر از همه اکتین، انکسین A2 و کراتین ۹ درگیر می‌شوند و بر این اساس پاتولوژی پیچیده این عوامل از جمله ایجاد تاول را توضیح داده‌اند (آسیب حاد).
• مقاله Pohl و همکاران هم در ارتباط با کشت سلولهای آلوئولار و برونشیال ریه و مشاهده تغییرات مورفولوژیک و آپپتوز است (آسیب حاد).
• Tewari-Singh و همکاران از دو رده اپی‌تلیال انسان استفاده کرده و تاثیر آنالوگ سولفور موستارد بر تکثیر، چرخه سلولی و پروتئینهای تنظیمی آن،‌تغییراتی در DNA و فعالیت کاسپازها نشان داده‌اند و احتمال کاربرد بعنوان بیومارکر برای تععین شدت آسیب در مواجهه پوستی مطرح کرده‌اند.
• Allon و همکاران نشان داده‌اند در کشت رده سلولی ماکروفاژ، اگر همزمان با اضافه شدن سولفورموستارد تحریک با لیپوپلی ساکارید صورت گرفته باشد آسیبهای وارده کمتر است. تحت اثر LPS، نیتریک اکساید، پروستاگلاندین E2 و TNF زیادی تولید میشود ولی ظاهرا این نقش حفاظتی به نحوی به TNF مربوط است. این مطالعه در اسرائیل انجام شده است.
• مقاله Steinritz و همکاران حاکی از این است که در کشت سلول (کوتاه مدت) سولفورموستارد موجب مهار انژیوژنز میشود (البته این نکته تضادی با بروز آنژیوژنز به عنوان عارضه دراز مدت و تحت اثر سیتوکاینها یا سایر فاکتورها ندارد).
• تولید IL-8 و ماتریکس متالوپروتئیناز توسط سلولهای اپی‌تلیال ریه که در معرض دوز کم (غیرکشنده) بخار سولفورموستارد قرار گرفته اند افزایش زیادی می‌یابد. این موضوع اصلی مقاله Seagrave و همکاران است.
• Sunil و همکاران در مقاله خود، مایع لاواژ ریه (BAL) موشهائی که در معرض آنالوگ سولفور موستارد قرار گرفته بودند در روزهای ۳ و ۷ و۱۴ مورد مطالعه قرار دادند. افزایش پروتئین BAL و القاء نیتریک اکسید سنتتاز، سیکلوژناز-۲ و سایر مارکرهای التهابی از مشاهدات این گروه بود. استفاده از موشهای حذف ژن – که مکانیسم پیامرسانی TNF معیوب است- باعث کاهش این اتفاقات شد. مقاله تا حدی مشابه هم توسط Malaviya و همکاران انجام شده است که سیکلوژناز-۲ و TNF و نیتریک اکسید سنتتاز در مناطق آلوئولی ریه و ماتریکس متالوپروتئیناز در اپی‌تلیوم برونش بیشتر دیده شد و هم چنین کاهش هموکسی‌ژناز (آنتی اکسیدان)، کالکتین و سورفاکتانت D هم دیده شد.

• Weber و همکاران مدل حیوانی برای ایجاد آسیبهای ریوی ناشی از SM را ایجاد و همراه با مقایسه روشهای مختلف مواجهه مقایسه کرده‌اند (برای آسیبهای مزمن هم قابل استفاده خواهد بود).
• Anumolu و همکاران هم ژل را برای درمان آسیبهای چشمی (حاد) معرفی کرده‌اند. (این مطالعه در مدل حیوانی خرگوش بررسی شده و از جهت طراحی مطالعه قابل توجه است.)
• Dachir و همکاران در خوکچه هندی بدون مو آسیبهای پوستی کوتاه مدت و میان مدت (تا دو هفته) را بررسی کرده اند فاکتورهای مورد بررسی شامل پروستاگلاندینها ، MMP و مشاهدات هیستوپاتولوژیک بوده است (این مطالعه در اسرائیل انجام شده است).
• سولفور موستارد می تواند با ایجاد تغییراتی در آنتی ژنها، باعث ایجاد پاسخ بر علیه آنها شود. این نکته در مقاله Mishra و همکاران مطرح شده است و یکی از فرضیات مورد بحث یعنی ایجاد پاسخ اتوایمیون را تائید میکند که پاسخی درازمدت خواهد بود.
• Ruff و همکاران مسیرهای NF-kappaB ، p50 و p38 را در تولید سایتوکاینهای التهابی و مرگ ناشی از SM در کراتینوسیتهای پوست (کوتاه مدت) بررسی کرده‌اند.
• Black و همکاران هم در این زمینه در مورد نقش MAPkinase در تنظیم بیان آنتی اکسیدانها و سایتوکاینهای التهابی بعد از مواجهه (با آنالوگ SM) مطالعه‌ای داشتند.
• پروتئومیک کمی در مقیاس وسیع برای تعیین زنجیره فسفریلاسیون ناشی از سولفور موستارد توسط Everley و همکاران انجام و گزارش شده است (مربوط به شرایط حاد).
• Røen و همکاران روشی برای یافتن مقادیر بسیار جزئی سولفور موستارد در آب توسط گاز کروماتوگرافی را بعنوان دقیقترین روش معرفی کرده اند. این بررسی در مورد خاک هم انجام شده است.

ادامه معرفی مقالات مربوط به سولفور موستارد از همکاران داخل کشور در سال ۲۰۱۰- مجددا از اینکه طبق روال قبلی، اسامی به اختصار و بدون القاب است عذرخواهی میکنم
• قابیلی و همکاران در مقاله خود اثرات پاتولوژیک کوتاه مدت و درازمدت سولفور موستارد را جمع¬بندی کرده اند و مهمترین مشکل درازمدت را مشکلات ریوی دانسته اند.
• ابوالقاسمی و همکاران اختلالات فیریکی کودکانی که پدرانشان در معرض سولفور موستارد بوده اند را مورد مطالعه قرار داده و بالاتر بودن این اختلالات را گزارش کرده اند.
• مقاله ابراهیمی و همکاران به NGAL (لیپوکالین مرتبط با با ژلاتیناز نوتروفیلی – Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin 2) مربوط است که می تواند در محافظت در مقابل استرس اکسیداتیو موثر باشد. این مطالعه در ده فرد نرمال و ۲۰ نفر دچار COPD ناشی از سولفور موستارد انجام شده و مشاهده شده است که میزان NGAL در افراد شیمیائی چند برابر بیشتر از افراد نرمال است (RT-PCR) ولی با روش ایمونوهیستوشیمی افزایش میزان این پروتئین دیده نشد.
• قانعی و همکاران استفاده از هلیوم:اکسیژن را در درمان افراد شیمیائی (noninvasive positive-pressure ventilation) در مقایسه با هوا:اکسیژن مورد مطالعه قرار داده اند.
• نادری و همکاران، میزان تخریب کلاژن در شرایط آزمایشگاهی توسط انزیم کلاژناز را در حضور و غیاب سولفور موستارد بررسی کرده اند.
امیدوارم در هفته آینده بتوانم چند مقاله خارجی مفید را هم در این زمینه معرفی کنم

طبق روال قبلی مقالات چند نفر از محققین داخل کشور که در سال ۲۰۱۰ چاپ شده‌اند معرفی می‌شوند. امیدوارم مفید باشد. (و باز هم طبق روال، القاب در ابتدای اسامی حذف شده و امیدوارم جسارت محسوب نشود). بعضی لینکها به مقاله کامل و برخی به خلاصه مقالات است.
• بلالی مود و همکاران اثرات تاخیری سولفور موستارد بر ریه را با بررسی ۴۳ نفر مورد مطالعه قرار داده‌اند. ۸۴% مبتلا به COPD، ۴۴% برونشیکتازی و حدود ۸% فیبروز در این مقاله گزارش شده است.
• عطاران و همکاران با توجه به اینکه COPD از مشکلات اصلی (دراز مدت) در افراد شیمیائی است میزان IL-6 سرم را در ۵۰ نفر شیمیائی دچار COPD و ۳۰ فرد سالم مورد مطالعه قرار دادند و مشاهده کردند که میزان IL-6 سرمی در افراد دچار COPD (و شیمیائی) بیشتر از افراد سالم است و با شدت بیماری ارتباط مستقیم ولی با آن با FEV(1) ارتباط معکوس دارد.
• قانعی و همکاران HCRT را روش مناسبی برای تشخیص افتراقی آسم مقاوم و آسیبهای ریوی ناشی ناشی از سیگار با ریه شیمیائی (با در نظر گرفتن برونشیولیت بعنوان مشکل اصلی)، معرفی کرده‌اند.
• داودی و همکاران با بررسی ۳۱۰ نفر افراد شیمیائی و غیرشیمیائی (هرکدام در دو گروه با و بدون درماتیت) مشاهده کردند که میزان سبوم در گروه دارای درماتیت با سابقه شیمیائی بالاتر است.
• فیروز و همکاران مشکلات درازمدت پوستی را در این مقاله مورد بررسی قرار داده‌اند.

با عذرخواهی از همکاران که به دلیل کلاسهای فوق العاده هفته قبل نتوانستم طبق روال مطلب را ادامه دهم، این هفته با گذاشتن دو مطلب انشاءاله جبران میکنم. صرفا مقالات ۲۰۱۰ (صرف نظر از مقالات همکاران مرکز) را معرفی میکنم، اسامی افراد بدون ذکر القاب خواهد آمد و از محققین داخل کشور شروع میکنم.

• حسنخانی و همکاران . مقاله ای در مورد مشکلاتی که آسیب دیدگان شیمیائی با آنها مواجهند ارائه کرده و همچنین در مقاله دیگر، تحقیقی در مورد کیفیت زندگی آسیب دیدگان شیمیائی و اهمیت اعتقادات مذهبی در مقابله با مشکلات مربوطه را گزارش (مقاله کامل) کرده اند.
• شهرتی و همکاران مقادیر گلوتاتیون (آنتی اکسیدان) و مالون دالدهاید (پرواکسیدان) را در سرم ۲۵۰ نفر با یکبار برخورد با خردل (دارای مشکلات خفیف یا شدید ریوی از نوع آسیبهای تاخیری) و ۶۰ فرد سالم سنجیده و گزارش (مقاله کامل) کرده اند. گلوتاتیون (آنتی اکسیدان) در گروه کنترل بالاتر از گروهی است که مشکلات شدید دارند ولی MDA در بیماران شدید بالاتر از کنترل است، یعنی وضعیت اکسیدان-آنتی اکسیدان در این افراد تغییر کرده است.
• جعفری و قانعی اثرات دراز مدت SM را در ۵۴ بیمار و ۲۵ کنترل از نظر وضعیت استرس اکسیداتیو مورد مطالعه قرار داده اند. فاکتورهای مورد بررسی شامل سوپراکسید دسموتاز، کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز در لاواژ ریه، پلاسما و اریتروسیتها بوده و نتایج نشان داده که مقادیر در گروه بیمار بالاتر بوده است.
• شهرتی و همکاران فعالیت و فنوتیپ آلفا-یک آنتی تریپسین در پلاسما را در مقاله خود مورد توجه قرار داده اند. ۱۰۰ نفر شیمیائی دارای مشکلات ریوی با گروه کنترل سالم (طبیعی) مقایسه شده اند. فعالیت آلفا-یک آنتی تریپسین (مهار کننده پروتئاز) در گروه کنترل بیشتر بود ولی تفاوت فنوتیپی مشاهده نشد.
• جعفری و همکاران میان کنش سولفور موستارد با کروماتین کبد رت (با تفکیک کروماتین در وضعیتهای مختلف) بررسی و اثرات وابسته به دوز آن را گزارش کرده اند.
ادامه دارد …

مقاله ای در ارتباط با آسیبهای ریوی ناشی از سولفور موستارد توجهم را جلب کرد، قسمت عمده مقاله به آسیبهای حاد و جنبه های درمانی آن پرداخته ولی در مقدمه یکی دو پاراگراف را به مشکلات مزمن در ریه اختصاص داده که به نظرم مطالعه این قسمت جالب است البته عمده رفرنس هایش در این بخش مقالاتی از محققین ایرانی (از جمله مقالات سردشت) است. مقاله در (Pulmonary Pharmacology and Therapeutics – 2010) چاپ شده است. نکته جالب این است که از بین اطلاعات ما آن بخشی که افزایش سایتوکاینها بود انتخاب کرده و بقیه اشاره ای نشده است.
به نظرم رسید که خوب است جدیدترین مقالات مرتبط با کارهای ما در جلسات گروه یا در اینجا معرفی شود. سرعت انتشار مطالب علمی بسیار بالاست و خیلی آسان ممکن است از مطالب جدید بی خبر بمانیم. با مقالات مروری که تا حدی در ارتباط با کار ما هستند و در سال ۲۰۱۰ (تا این تاریخ) چاپ شده اند شروع میکنم:
• دکتر قانعی و هرندی در مورد کارسینوژنیسیته سولفور موستارد در ریه یک مقاله مروری دارند.
• Milhorn و همکاران هم در این مقاله مدل آسیب چشمی با سولفور موستارد را در خرگوش ایجاد کرده و بررسی های بافت شناسی و درمانی روی آن انجام داده اند. به اثرات مزمن و نحوه پیشرفت مشکلات چشمی هم توجه داشته اند ( قابل توجه)
• نقش اکسیدان ها و آنتی اکسیدان ها در آسیبهای ناشی از سولفور موستارد توسط Laskin و همکاران در این مقاله مرور شده است.
• ردیابی مقادیر جزئی گازهای شیمیائی و همینطور مارکرهای بیولوژیکی در مقاله Black خیلی مختصر اشاره شده است.
• مکانیسمهای ایجاد تاول در برخورد پوستی با خردل هم توسط Shakarjian و همکاران اینجا ارائه شده است (آسیب حاد).
سعی میکنم این مبحث را در اینجا یا در جلسات گروه ادامه بدهم.

بحث جالبی است که از زوایای مختلفی میشود به آن پرداخت، اولین چیزی که به ذهن میرسد شناخت است: برای حفظ سلامت روان باید آن را و همینطور عوامل آسیب رسان به آن را بشناسیم و همین شناخت خودش منشاء سلامت روح و رشد آن است (من عرف نفسه فقد عرف ربه).

ولی موضوعی که تذکرش به نظرم مهمتر می آید وجود تعادل و توازن در سیستم ایمنی و پاسخهای آن است، همانطور که به هم خوردن مثلا پاسخهای Th1/Th2 میتواند منجر به بیماری یا شرایط نامطلوب شود یا کم شدن و زیاد شدن بیش از اندازه هر یک از سلولها و ملکولها (در حدی که توسط بقیه قابل جبران نباشد)، عوارضی به دنبال دارد؛ باید در ارتباط با سلامت روان نیز حفظ تعادل را جدی بگیریم، یک بعد از وجود انسان (که دارای ابعاد وجودی متعدد و متنوعی است) را کاملا از یاد نبریم و بجایش جنبه های غیرمهم را جایگزین نکنیم. افراط و تفریط در هر زمینه ای زیانبار است و حفظ تعادل یا به عبارتی میانه روی خودش یک اصل است که البته در متون دینی هم دیده میشود که در همه زمینه ها حتی عبادات هم رعایت اعتدال توصیه شده است.

پیشرفت سریع در حوزه های مختلف علمی از جمله ایمونولوژی باعث شده است که داده های آزمایشگاهی و بالینی مربوط به سیستم ایمنی، شبکه ای از هزاران ملکول را تشکیل دهند که می توانند در پاسخهای ایمنی دخیل بوده و نهایتا منجر به پاسخهای متفاوت ایمنی شوند. درک رفتار دینامیک شبکه سیستم ایمنی از طریق بیولوژی سیستم ها امکان پذیر است، عنوان کلی Immunoinformatics زمینه جدیدی است که بر پایه استفاده از نرم افزارها در جهت درک کلی این حجم عظیم داده ها شکل گرفته است. ایمونوژنومیک (بررسی ژنهای مرتبط با سیستم ایمنی) و ایمونوپروتئومیک (بررسی پروتئینهای مرتبط با سیستم ایمنی) و یا اصطلاح ایمونومیک immunomics- بررسی همه ژنها و پروتئینهای سهیم در پاسخ ایمنی – مرتبط با این موضوع هستند. مثلا بررسی همزمان بیان RNA  چندهزار ژن با استفاده از مایکرواری در شرایط خاص پاسخ ایمنی و تحلیل داده های به دست آمده بدون کمک نرم افزارها امکان پذیر نیست. البته در عمل حوزه هائی که بیشتر به آنها توجه شده و نرم افزارهای آماده و پایگاههای داده های (database) متعددی دارند در زمینه پیش بینی اپی توپهای آنتی ژنی T , B و واکسیناسیون، آلرژنها و تکامل سیستم ایمنی است (لیستی از این پایگاهها در منبع ذکر شده قابل دسترسی است). متاسفانه نرم افزار آماده یا وبسایتی که بتواند حجم زیاد داده های مربوط به سایتوکاینها در نمونه های مختلف بالینی و آزمایشگاهی را به راحتی آنالیز کرده و فاکتورهای کلیدی را در اختیار ما بگذارد و رفتار سیستم را تحلیل کند فراهم نیست و باید با کمک متخصصین آمار و کمک گرفتن از نرم افزارهائی که برای موارد مشابه دیگری طراحی شده اند و همچنین مطالعه و بحث علمی در مورد یافته ها تا حدی به مقصود نزدیک شد. 

با اقتباسی از : Immunoinformatics: an integrated scenario, Immunology, 2010

به دنبال یک آسیب بافتی، مراحل مختلفی برای رفع مشکل و ترمیم بافت اتفاق می افتد که سایتوکاین ها و کموکاین ها و دیگر ملکولهای مرتبط با سیستم ایمنی، در آن نقش مهمی دارند. هر کدام از این ملکولها در زمانی که در روند ترمیم لازم است تولید میشوند، به شکلی که بر اساس حضور ملکولهای مختلف در یک بافتِ در حال ترمیم میتوان مدت زمانی که از ایجاد آسیب گذشته است را تخمین زد. مثلا در محدوده زمانی ۴ ساعت تا یک روز بعد از آسیب پوستی، بیش از ۳۰% سلولهای ارتشاح یافته به آن بافت (مثل ماکروفاژها، فیبروبلاستها و نوتروفیلها) در حال بیان کردن اینترلوکین یک آلفا هستند. در حالیکه اگر بیش از ۳۰-۵۰ % آنها کموکاین ها رابیان کنند (مثل اینترلوکین ۸ یا MCP-1 یا MIP-1α ) یکروز تا یک هفته از شروع آسیب گذشته است. فاکتورهای آنژیوژنز (مثل VEGF) تا یک هفته بعد از آسیب معمولا فراوان نیستند و بعد از آن تا هفته دوم یا سوم میتوان دید که بیش از ۴۰-۵۰% سلولها در حال تولید این فاکتورها هستند.
اشاره به این موارد نیز جالب است: ۱۰-۲۰ دقیقه بعد از آسیب میتوان انتظار داشت که فیبرونکتین در بافت در حد قابل تشخیص باشد ولی زمانِ بهتر، ۴ ساعت است و تا ماهها میتواند ادامه داشته باشد، در حالیکه انواع کلاژن از ۳ روز بعد (و نوع I از ۵ روز بعد) قابل تشخیص است. P-سلکتین از چند دقیقه بعد از آسیب دیده میشود و به طور معمول تا چند ساعت بعد ادامه دارد (حدود۷ ساعت) ولی E-سلکتین بعد از ۱ ساعت دیده شده و تا۲-۳ هفته هنوز میتواند حضور داشته باشد. ملکولهای چسبان ICAM و VCAM هم بعد از ۱-۳ ساعت دیده شده و ۳-۴ روز حضورشان تداوم دارد.
البته لازم به ذکر است که در گزارشات مختلف این مقادیر و زمانهای تخمین زده شده، با هم متفاوتند چراکه تولید آنها بسته به نوع بافت، نوع آسیب، تداوم داشتن حضور عامل آسیب رسان و سایر عوامل تغییر خواهد کرد. لذا ممکن است عاملی که انتظار داریم دوران تولید آن پایان یافته باشد هنوز تولید شود و به این ترتیب بر روند ترمیم بافت اثر بگذارد.
منبع: Molecular pathology of wound healing, Forensic Science International, 2010